传统小分子药物的药理感化是一药对应一靶标，即使一药多靶 (包罗脱靶)也是1：1的离别连系。药物与靶标的连系遵循质量感化定律，连系的热力学和动力学性质，决意着按捺(或激活)靶标功能的强弱和持续时间，呈现的效应在于药物占有靶标的活性部位，被称作占有驱动的药理感化 (occupy-drivenpharmacology)。本世纪以来，显现靶向卵白质降解 (targeted proteindegradation, TPD) 手艺，集中施展在卵白降解靶向嵌合体 (proteolysis targetingchimeras, PROTAC)，并由此揭示分子胶药物 (molecular glues，MG)，与传统药物的感化机制分歧，感化特征是一药对二 (或多)靶标，即药物分子同时或接踵连系两个分歧的卵白，形成三元复合物，诱导两个卵白的互作(protein-protein interaction, PPI)，个中一个是方针卵白 (protein of interest,POI)，发生了却构降解和功能损失。这类卵白互作所呈现的药效，是PROTAC或分子胶诱导所致，但它们自己并不介入降解或按捺过程，饰演的脚色是诱导事件的发生，因而称这类药物是由事件驱动的药理感化 (event-drivenpharmacology)。
细斟PROTAC和分子胶的感化素质（见图1），是分子中分歧的构造离别与两个卵白作互补性连系，从而诱导并促进两个卵白互相临近而激发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically inducedproximity, CIP)，也或者发生化学诱导二聚化效应 (chemically induceddimerization, CID)。总之，CIP/CID效应是诱导两个卵白临近而互作，调控细胞功能，这种效应已被应用或发生于卵白质降解、细胞旌旗调控和级联回响、基因的表达和编纂，以及细胞治疗等。经由连系特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或按捺内源性靶基因，从而激活癌细胞的凋亡，因而在肿瘤的靶向治疗成为新的冲破。01
分子胶发现面临的挑战
最有名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年月斥地的，用于怀胎吐逆，因为其对胎儿的毒副感化而被禁用于妊妇吐逆，该药今朝用于掌握麻风患者的炎症，而且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。分子胶手艺自发现至今已有几十年的汗青，然而，想斥地新型的分子胶药物是具有极大挑战的。正如前文所述，分子胶不光仅要与卵白连系，还要诱导方针卵白粘附到另一种卵白上。今朝还没有合理或系统的方式来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家平日会更多地认识分子胶的感化机制，但的确需要一种立异方式来打破分子胶药物偶然发现的局势。今朝已经发现的小分子降解物的药物诱导卵白-卵白界面构造特征的对照见表1。表1小分子降解物的药物诱导卵白-卵白界面构造特征的对照
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核准上市的分子胶
沙利度胺及其雷同物是独一已获得FDA核准用于治疗血液肿瘤的卵白质降解剂。免疫按捺剂环孢菌素 A 早在 1983 年就被FDA 核准用于预防移植过程中的器官排斥，能够起到分子粘合剂的感化。雷帕霉素具有分子胶样的连系特征，因为它在附着到酶上之前与卵白质形成复合物。已知分子胶降解剂类化学构造及底物选择见表2。
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巨头合作，优势互补
诺和诺德与美国生物手艺公司 Neomorph 的合作旨在为无法成药的靶标供应药物。Neomorph 将主导发现和临床前研究，之后 Novo 将进行分子胶的临床斥地，并将药物贸易化。3.2 默克与C4Therapeutics、Proxygen、AmphistaTherapeutics等公司合作默克斥资 1600 万美元与马萨诸塞州的C4 Therapeutics 合作，发现了两种针对由癌基因编码的癌症卵白的TPD。C4Therapeutics将使用其 TORPEDO ..来设计分子胶，今朝已经设计出在临床上用于治疗多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的抗肿瘤药物。凭据该生意，该生物手艺公司能够经由里程碑付款获得高达 7.4 亿美元的收入。默克公司与奥地利生物手艺公司 Proxygen 的生意高达25.5 亿美元，该合作的重点在于针对多个未公开的治疗靶点斥地分子胶降解剂。除此之外，Proxygen与默沙东在分子胶范畴也有深入合作。除了 C4 Therapeutics 和Proxygen 的合作外，默克在2022年承诺向Amphista Therapeutics 投资高达 8.935 亿欧元（9.7122亿美元），用于斥地靶向卵白质降解剂。此外，为了加快分子胶和 PROTAC 的发现，同年呼吁美国生物手艺公司 CelerisTx 行使其人工智能 (AI) ..来发现小分子粘合剂。3.3 罗氏与MonteRosa Therapeutics合作罗氏是另一家专注于卵白质降解剂范畴的跨国制药公司。该公司与美国公司 Monte Rosa Therapeutics杀青的 5000 万美元和谈将使其可以行使后者的 QuEEN ..来靶向难以用药的卵白质，其范畴聚焦于癌症和神经系统疾病。QuEEN ..连系了人工智能、卵白质组学和各类化学库来发现和斥地卵白质降解剂。3.4 基因泰克与OrionisBiosciences、PoreMost合作罗氏旗下的美国生物科技公司基因泰克还与比利时生命科学公司 Orionis Biosciences签署了一项和谈，竖立以分子胶为主导的精准药物组合，用于未公开的靶点。这项价格 4700 万美元的合作关系将行使 Orionis 的 Allo-Glue 手艺，最终有望实现高达 20 亿美元的里程碑式收入。Allo-Glue ..采用以保持酶为中心的方式，以认识候选分子胶增加卵白质-卵白质互相感化的能力。借助其..，能够降解、按捺或改变靶卵白的功能，从而治疗疾病。此外，它还于2022年与英国生物科技公司PoreMost启动了多项目合作。PhoreMost布置了 SITESEEKER ..来确定这家制药巨头的发现规划的方针。PhoreMost 的..基于卵白质干扰手艺寻找靶标。PhoreMost 还与另一家英国生物制药公司 Sentinel Oncology 联手进行临床前研究，测试其 PLK1 按捺剂针对实体瘤的结果。百时美施贵宝 (Bristol Myers Squibb)与总部位于纽约的人工智能药物发现公司 VantAI 联手识别分子胶，并或者将其与经由验证的药物靶点进行成家。这家人工智能公司有望获得高达 6.74 亿美元的里程碑付款。04
分子胶的研究近况及临床试验
4.1中国生物手艺公司 Degron Therapeutics与此同时，一些测试分子胶的研究也在进行中。中国生物手艺公司 Degron Therapeutics 今朝正在借助其GlueXplorer ..研究癌症、炎症和代谢疾病靶标。其潜在分子胶库经由三种体式进行筛选：经由表型筛选来识别小分子、卵白质组剖析以及人工智能展望方针的降解筛选。Monte Rosa还涉足分子胶降解剂范畴。除了与罗氏公司的合作外，它还在竖立本身的肿瘤研发管线。其产物中进度最快的是其临床候选药物MRT-2359，这是一种口服分子胶。MRT-2359促进 E3 泛素保持酶成分 cereblon (CRBN) 与翻译完结因子GSPT1 之间的互相感化以降解 GSPT1，从而有助于由癌基因MYC 驱动的癌症中的肿瘤生长。该候选药物正在进行 1/2 期试验，用于治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及其他 MYC 相关癌症。Magnet Biomedicine 也是分子胶联盟的一部门。客岁 9 月，该公司凭借5000 万美元的资金脱颖而出，旨在借助 TrueGlue 发现..扩大分子胶药物的局限，以解决免疫杂乱、心血管疾病和癌症问题。05
跟着越来越多的生物制药公司追求发现分子胶在治疗一系列疾病方面的潜力，到 2030 年，市场价格有望冲破 9600 万美元，几乎是 2022 年规模的两倍。
对分子胶的认识络续加深，基于降解剂的药物也越来越成功。分子胶是最小、最简洁的降解剂形式，与大多数二价降解剂（平日是大而复杂的分子）比拟，它们具有更传统的化学性质，是以或者更轻易具有成药性。我们也等候靶向卵白质降解剂早日上市，让更多患者获益。Are molecular glues the key to undruggable targets?Kozicka Z, Thomä NH. Haven't got a glue:Protein surface variation for the design of molecular glue degraders. Cell ChemBiol. 2021 Jul 15;28(7):1032-1047. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.04.009. Epub2021 Apr 29. PMID: 33930325.Unraveling the diversity of molecular gluedegraders. Nat Chem Biol. 2024 Jan;20(1):17-18. doi:10.1038/s41589-023-01410-6. PMID: 37697005.郭宗儒.化学诱导临近效应和分子胶药物[J/OL].药学学报:1-17[2024-03-27].
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