▎药明康德/报道
前几天，我们介绍了FDA局长Scott Gottlieb博士关于临床试验改革的最新讲话。讲话中，Gottlieb博士提到将推动无缝临床试验的开展，以求加快新药上市的步伐。也正如其讲话中提到的那样，FDA日前出台了一项关于“first-in-human”临床试验的指导性文件，征求多方意见。在这个文件中，我们得以一睹FDA对于临床试验改革的具体设想。
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新型临床试验的设计
在我们熟知的临床试验阶段中，1期临床试验的目的是确认在人体内，某款在研新药的药代动力学情况，以及和剂量上升有关的副作用。如果可能的话，获得早期疗效的证据也是好的。因此在试验的设计与进行上，我们需要确保获得关于药代动力学和药理学的足够信息，才能指导后续设置严格对照、检测安全性与疗效的临床试验。一般来说，1期临床试验招募的患者数目在20-80名左右。
而在本次指南中，FDA提出了一个叫做FIH多扩大队列试验（FIH Multiple Expansion Cohort Trials）的概念。根据FDA的定义，这是指一类first-in-human（即FIH）的临床试验，且使用起始剂量递增的单一方案。此外，它还需要包括3个或以上的额外患者队列，每一个队列都应有具体的研究目标。这些目标可以包括对抗肿瘤活性的评估、在特定人群（如老年人或儿童，或是器官功能受损的患者）内对安全性剂量的评估、评估其他剂量、寻找和其他抗肿瘤药组合使用的剂量、或是预估潜在生物标志物的数值。FDA也指出，一般而言，队列与队列之间的疗效比较并不会在计划之内，除非在最初的方案设计中，包含了预先设定的随机分组与分析。
机遇与风险
本次指南中提到的FIH多扩大队列试验，其目的就是为了将不同阶段的临床试验无缝连接，加速药物研发。一旦获得潜在能带来疗效的剂量信息，研究人员就可以计划启动独立的队列，并在该队列中进行通常在2期临床里才会检验的临床目标（比如抗肿瘤疗效）。FDA在文件中指出，只要有一些安全性的评估，哪怕尚未分析代谢和药代动力学的数据，都可以开启这些队列。FDA指出，其目标是“让高度有效的药物尽快来到患者身边”。
▲本草案的目标是“让高度有效的药物尽快来到患者身边”（图片来源：123RF）
FDA也考虑到了加速流程带来的潜在风险。因为这些试验动辄会招募成百上千人，但使用的药物其安全性并没有得到完全的阐明，疗效也未知，因此FDA要求研究人员们建立一个全新的临床试验框架，方便数据的收集，实时评估和分享新出现的数据。这样一来，我们就能及时知晓最新的安全性信息。通过这些措施，FDA期望能对患者进行最大的保护，将风险降到最低。
此外，FDA也指出，由于在新框架下，试验取得的数据还较为初步，因此存在错误解读的可能，这也会带来计划外的额外分析。举例来说，研究人员可能被要求进行队列之间的比较，寻找合适的剂量，或是基于生物标志物筛选患者群体。这些分析可能会延缓临床开发进程，因此也需要注意。
队列研究目标的思考
我们在前文中提到，每一个单独的队列都应有自己具体的研究目标。根据这些研究目标，研究人员应当仔细地设计其中的要点，这包括了具体的终点、数据监管计划、以及样本大小等统计学考量。除此之外，FDA在本文件中还列举了一些其他的潜在考量，供研究人员参考。
