陈煜：非生物型人工肝在肝衰竭中的临床应用及进展

肝衰竭是由多种病因引起的复杂病理生理过程，以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为首要示意，是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高。人工肝是治疗肝衰竭的有效方式之一，其机制是基于肝细胞的壮大再生能力，经由体外的机械、理化和生物装配，在消灭有害物质的同时增补必需成分，短时间内不乱机体内情况，临时替代衰竭肝脏的部门功能，为肝细胞再生及肝功能恢复缔造前提或守候机会进行肝移植。人工肝分为非生物型、生物型及夹杂型3种类型，个中非生物型人工肝（NBAL）经由置换、吸附、透析、滤过等方式消灭有害代谢产品增补必需成分，今朝已在临床普遍应用。本文重点阐述今朝临床常用的NBAL治疗模式及研究进展，并凭据肝衰竭患者分歧的临床示意，对若何个别化、精准化选用分歧的治疗模式进行商量。

1  首要NBAL的道理、临床应用及疗效评价

近年来国内常用的NBAL治疗模式有血浆置换（PE）、血浆透析滤过（PDF）、双重血浆分子吸附系统（DPMAS）、血液灌流等，同时PE结合血浆灌流、PE结合DPMAS等分歧类型NBAL组合应用也有较多的临床应用和研究究竟。而分子吸附再轮回系统（MARS）、Prometheus系统等则在国外应用较多。

1.1  血浆置换（PE）

PE是今朝国内临床最常用的NBAL，其不光能够消灭中小分子代谢毒素，还可消灭卵白免疫复合物等大分子物质，是以在肝衰竭患者中其对有害物质的消灭率远比血液透析、滤过和灌流高。比来有研究对52例接管NBAL治疗的肝衰竭患者进行血清代谢组学剖析，个中65.38%患者采用PE治疗，究竟显露NBAL治疗后对肝衰竭患者脂肪酸和初级胆汁酸合成途径的影响最为显著，这为进一步熟悉NBAL治疗肝衰竭的机制供应了新的依据。

一项前瞻性、多中心研究显露PE治疗能够改善慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的预后，胆红素水平、肌酐、凝血酶原时间、岁数以及ACLF分期是接管PE治疗的ACLF患者灭亡的自力危险身分。Meta剖析显露PE可以有效提高早、中期慢性重型肝炎患者的疗效，而对晚期患者疗效不显着。一项回首性研究对ACLF及肝硬化急性失代偿期患者进行PE治疗，究竟显露PE组3个月生存率显着高于对照组，且多身分剖析显露PE治疗与改善患者3个月生存率有关。Cheng等对55例接管PE治疗的ACLF及急性肝衰竭（ALF）患者进行多身分剖析显露，PE治疗后慢性肝衰竭协会-慢加急性肝衰竭评分（CLIF-C ACLF评分）≥59是展望病死率的判别身分（P=0.030）。

高容量血浆置换（HVP）是PE的一种特别类型，指单次血浆置换量为8～12 L，约为估计尺度体质量的15%，同时补以等量的新颖冰冻血浆。当方针消灭物半衰期短、生成率快时，血浆置换量需要从新评估，是以有学者提出了HVP。有研究显露应用HVP治疗是平安有效的，可以减轻肝衰竭患者肝性脑病的严重水平，削减血管升压药物的使用。一项前瞻性、多中心随机对照试验（RCT)显露HVP治疗能够经由按捺炎症回响、改善多器官功能障碍来降低ALF患者病死率，但肝移植前HVP治疗并不克改善ALF患者移植后的生存率。该试验并未设置尺度PE组，是以难以证实改善ALF患者存活率是HVP的感化，照样PE的感化。2016年PE实践指南介绍HVP作为肝衰竭的一线治疗方案(Ⅰ级，1A)。然则今朝对于HVP仍存在较大争议，有学者认为置换量络续增加使患者体内血液被稀释，导致置换效率降低；另一方面在今朝血浆资源重要的情形下，增加了血库的肩负以及患者的医疗费用，同时还需要承担输入大量新颖冰冻血浆所带来的过敏、代谢性碱中毒等不良回响。

因为我国血浆供给日趋重要，PE治疗的开展受到了必然水平的限制。罕用、不消血浆的NBAL治疗模式已经成为当前研究的热点，在置换初始采用血浆替代品部门替代血浆应用于PE治疗是解决问题的有效方式。今朝临床常用的血浆替代品包罗人血白卵白、羟乙基淀粉等。今朝研究表明采用代血浆部门替代血浆进行PE治疗的模式，能显着改善肝衰竭患者的症状及肝功能指标，与悉数使用血浆进行PE治疗的结果无显着差别，具有较好的平安性，同时最多可节约50%的血浆。但需要注重的是代血浆成品无法增补凝血因子，而肝衰竭患者归并凝血功能障碍，所以大量应用也或者增加出血等风险。

1.2  血浆透析滤过（PDF）

PDF是在选择性PE的根蒂上，将其与透析滤过连系的一种治疗模式。选择性PE分歧于纯真PE的是能够凭据病情需要选择分歧孔径的血浆星散器，毒素消灭局限介于通俗血浆星散器和血滤器之间，可在消灭卵白连系毒素的同时保留分子质量更大的凝血因子、肝细胞生长因子，削减白卵白的丢失。在不影响胆红素等卵白连系毒素消灭率的情形下，一次治疗大约可节约20%的血浆用量。PDF不光能消灭卵白连系毒素和水溶性毒素，同时具有维持水电解质均衡等长处，在最大水平上避免了PE治疗轻易导致的置换失衡综合症，有利于肝性脑病和肝肾综合征等并发症的防治。不光节约血浆，同时也节约了管路费用。

 一项随机对照研究显露PDF组肝衰竭患者总胆红素下降幅度、电解质杂乱改正率显着高于PE组，治疗48 h后PDF组总胆红素“反弹”幅度显着低于PE组，且PDF组患者治愈好转率高于PE组。Eguchi等对ALF患者进行PDF治疗后28  d生存率为68.5%，并凭据MELD评分将所有患者分为3组，28 d生存率离别为73.3%（20~29分）、40%（30~39分）以及16%（＞40分），提醒PDF或者对于MELD评分在30以下的ALF患者治疗感化较大。一项前瞻性、多中心研究对21例肝衰竭患者进行PDF治疗，究竟显露其28 d和90 d生存率离别为70%和16.7%，这一究竟与 MARS 及 Prometheus 系统治疗结果相似。今朝临床PDF常用治疗时间长多为6~8 h，但肝衰竭患者一样状况较差，常难以耐受较长时间治疗。作者课题组将进行PDF治疗的肝衰竭患者分为治疗4 h组与6 h组，究竟显露2组治疗前后胆红素下降幅度、治疗后72 h胆红素反弹幅度并无显著差别，6 h组发生不耐受的比例高于4 h组，提醒常规可接纳4 h治疗时间以增加患者耐受性。但中晚期肝衰竭患者往往归并多器官功能衰竭，伴血举止力学不不乱，是以Komura等将PDF治疗时间耽误至24~48 h，即一连血浆透析滤过治疗模式，究竟显露在治疗后的5 d内ALF患者的总胆红素水平、国际尺度化比值、MELD评分及SOFA评分均显着改善，有利于多器官功能衰竭的恢复，提高患者的生存率。

1.3  双重血浆分子吸附系统（DPMAS）

DPMAS是血浆星散+血浆灌流+胆红素吸附相连系的一种治疗模式，其道理是星散出的血浆一连经由中性大孔吸附树脂(HA330-Ⅱ)和离子交流树脂(BS330)两种分歧吸附器后再返回体内，治疗过程中不需要增补血浆或置换液。个中HA330-Ⅱ灌流器能够吸附炎性介质等中大分子毒素；而BS330则是针对胆红素的特异性吸附器。DPMAS对设备要求低，不受血浆的限制，今朝已经在国内慢慢开展应用。有研究、对39例肝衰竭患者进行DPMAS治疗，究竟显露DPMAS可显着改善患者肝功能，尤其对早期肝衰竭患者疗效更好。国内有学者将40例肝衰竭患者分为 DPMAS组、胆红素吸附组和PE组并进行对比，究竟显露DPMAS疗效显着优于胆红素吸附，与PE相当且无显着不良回响，能显著消灭炎症因子，战胜血浆缺乏等瑕玷，可作为替代PE的新模式。一项前瞻性研究显露，与DPMAS比拟，PE能更显着地降低ACLF患者胆红素水平，但两者对于12周生存率的改善水平相似。今朝关于DPMAS的大样本研究尚不多见，但能够一定的是在没有血浆的情形下，DPMAS治疗肝衰竭是有效的替代体式。

1.4  NBAL的组合模式

PE能够改善凝血功能、增补白卵白，阻断毒素-肝功能障碍之间的恶性轮回，但也可显现钠水潴留、低钙血症，诱发肝性脑病等不良回响，或者会将有益于肝再生的细胞因子一并除去。同样，吸附、滤过等模式都有各自的优瑕玷，单一机制的治疗模式已不克知足肝衰竭患者的治疗需求，将分歧类型的NBAL有效组合已经成为NBAL成长趋势。今朝以PE结合其他类型NBAL最为多见，上文提到的PDF便是个中的一种模式，结合治疗模式不光提高治疗结果，还能够削减血浆的用量。

一项回首性研究证实相较于零丁PE治疗，PE结合血浆胆红素吸附（PBA）治疗的ACLF患者预后更好，且PE+PBA治疗模式能够节约一半的血浆量。Che等研究究竟与此相似，显露与PE、PDF、PDF+PBA比拟，PE+PBA治疗模式能更好的改善肝衰竭患者的肝功能，但PDF+PBA治疗模式不良回响的发生率更低。近期有研究显露PE序贯DPMAS可有效降低血清胆红素水平，显着改善患者整体生存率，且对早中期患者疗效较好。钟珊等对照PE结合DPMAS与纯真PE治疗ACLF的疗效，显露PE结合DPMAS可以有效提高早期肝衰竭治疗有效率。作者课题组将ACLF患者分为DPMAS序贯半量PE组与PE组，究竟显露DPMAS序贯半量PE组能更好的改善ACLF患者胆红素水平，2组总体生存率无显着差别，但DPMAS序贯半量PE组中晚期患者生存率高于PE组（P=0.043）。今朝关于PE结合DPMAS的究竟不尽沟通，仍然需要大样本随机对照研究来进一步证实。Li等将PE+血液灌流+一连性静脉血液透析滤过组合应用于ALF患者，究竟表明这种组合模式能够更有效的消灭胆红素等有毒物质。

1.5  分子吸附再轮回系统（MARS）

MARS是欧美国度应用最普遍的一类NBAL之一，其基于白卵白透析道理，同时连系透析和吸附手艺，由血液轮回、白卵白轮回和透析轮回三部门构成。MARS道理是患者血液流经透析膜，个中的卵白连系毒素和水溶性毒素被转运至白卵白透析液中，白卵白与毒素连系后流经活性炭和阴离子树脂，毒素被吸附而白卵白被“解毒”，从而使白卵白再生并轮回使用，同时MARS还连有低通量透析器，用以消灭水溶性毒素如血氨、肌酐等，维持水电解质均衡。

有研究显露13例接管MARS治疗的ALF患者1年生存率达78%，MRAS治疗后患者肝功能、凝血功能及肝性脑病等方面均有显着改善。欧洲一项多中心RCT即RELIEF研究究竟显露与内科治疗组比拟，MARS组ACLF患者肌酐、胆红素水平显著下降，肝性脑病有所改善，但两组生存率无显著差别。另一项大样本RCT即FULMAR研究显露，MARS治疗并不克改善ALF患者的生存率，但研究者认为因为很多患者敏捷进行了肝移植，导致MARS治疗时间过短而影响了研究究竟。一项回首性研究显露ACLF患者在MARS治疗后14 d病死率显着下降( MARS组vs内科治疗组：9.5% vs 50%)，尤其是对中晚期伴有多器官功能衰竭的患者，为获得器官移植争夺更多时间。今朝多数研究显露MARS治疗能够有效降低肝衰竭患者的血清学指标及改善肝性脑病的严重水平，但对其是否可以提高生存率仍存在争议。不外因为治疗时间较长、白卵白价钱昂贵、出血风险大以及需要特定机械等身分，MARS在临床的应用也受到必然的限制。 

一连白卵白净化治疗（CAPS）是基于 MARS道理，采用高通量血滤器替代 MARS 的主透析器，采用HA330灌流器或BL300胆红素吸附器净化白卵白。但CAPS与MARS配合的瑕玷在于缺乏增补凝血因子、白卵白等肝脏合成功能的替代，故应避免应用于严重凝血功能障碍的患者。

1.6  Prometheus系统

Prometheus系统由部门血浆星散吸附系统(FPSA)和高通量透析装配结合构成，其道理是患者血液先经由部门血浆星散器，个中白卵白等物质被滤出后进入吸附装配使卵白连系毒素被消灭，而水溶性毒素经由高通量血液透析器被消灭，游离的白卵白从新回到患者体内，治疗过程中不需要增补外源性白卵白。与MARS比拟，Prometheus可以更有效地消灭卵白连系毒素和水溶性毒素，改善肝肾功能，两者对胆汁酸消灭效率无显着差别。

Komardina等对心血管术后并发ALF及多器官功能障碍的患者应用Prometheus 治疗，究竟显露Prometheus系统治疗能够连结血举止力学的不乱，降低血浆胆红素水平以及改善肝脏的合成功能。一项大规模的RCT即HELIOS研究究竟显露Prometheus固然能有效消灭毒素，但与内科治疗组生存率无显着差别；不外对于MELD评分＞30分和归并肝肾综合征的患者，Prometheus治疗能够提高患者生存率。Prometheus系统与MARS和 CAPS 道理相似，同样存在不克为机体供应白卵白、凝血因子等瑕玷，以及因为费用昂贵、手艺限制等问题同样在国内应用受到限制。 

有Mate剖析显露NBAL（包罗PE、MARS、FPSA等）可降低ACLF患者短期病死率，但今朝研究关于NBAL可否改善肝衰竭预后的究竟并不完全一致。各类研究究竟的差别或者与样本量、肝衰竭患者病情严重水平、肝移植时机等有关，仍然需要更多大样本RCT来进一步证实。

2  基于肝衰竭患者分歧临床示意的NBAL个别化选择

需要接管人工肝治疗的肝衰竭患者临床示意各不沟通，病情严重水平也分歧，基于患者基线生化指标及临床示意同时连系实际情形选择合适的人工肝方式零丁或结合应用，形成可调节的人工肝治疗组合是当前成长的偏向。

2.1  高胆红素血症

肝衰竭时，胆红素、胆汁酸等卵白连系代谢产品在体内蓄积。有研究显露人工肝治疗后胆红素反弹情形与预后呈负相关，即反弹率越高，预后越差。对于不伴有凝血功能障碍和肝性脑病的纯真高胆红素血症，以吸附为主的NBAL如DPMAS是对照好的选择，其应用不受血浆的限制。但有研究显露与DPMAS比拟，PE 能更有效的消灭胆红素。故对于基线胆红素水平较高的患者，增加血浆置换量或PE结合DPMAS治疗。

2.2  凝血功能障碍

肝衰竭患者往往归并凝血功能障碍，显现出血或有出血倾向。PTA也是判断ACLF临床分期的指标。今朝NBAL治疗的适应证以各类原因引起的肝衰竭前、早、中期患者，PTA介于20%～40%的患者为宜。PE在消灭胆红素等卵白连系毒素的同时,增补大量凝血因子,是归并凝血功能障碍时较好的选择。也有学者认为PTA＜25%是PE治疗的绝对指征，有出血的患者治疗后PTA应＞40%；无出血并发症的患者治疗后 PTA应＞30%。因为吸附类型的NBAL不增补新颖血浆，而吸附柱能够非特异性吸附或消费少量凝血因子、纤维卵白原等，不克有效改善肝衰竭患者的凝血功能，增加出血的风险，所以当归并严重凝血功能障碍时，不宜零丁使用如血液灌流、DPMAS、Prometheus系统等以吸附为主的NBAL。

2.3  肝性脑病

肝衰竭时因为肝脏解毒功能受损，使氨、芬芳族氨基酸、游离脂肪酸等代谢产品蓄积进入体轮回而引起中枢神经系统功能失调，即肝性脑病。血液透析能够消灭氨等小分子毒素，曩昔曾使用血液透析治疗肝性脑病，虽可降低血氨水平，但也有造成脑病加重的或者。近期有血液透析相关肝性脑病的个案报道显露，血液透析消灭血氨的速度远不如短暂的全身偏碱状况及血举止力学改变诱发肝性脑病的速度,提醒对于肝性脑病归并维持性血液透析的患者，中止赐与对血举止力学影响更小的一连性肾脏替代治疗(CRRT)结果或者更好。而PE需要大量的新颖冰冻血浆，但新颖冰冻血浆应用枸橼酸钠抗凝，大量置换时或者会带来如碱中毒、血氨升高档不良回响，是以不主张零丁应用PE治疗肝性脑病，或许在治疗后应实时赐与改正碱中毒、脱氨等治疗。树脂吸附器或活性炭可有效吸附假性神经递质、芬芳族氨基酸等引起肝晕厥的物质，今朝已成为肝性脑病治疗的常用体式。应用DPMAS治疗后，肝衰竭患者血氨水平旦显降低。有研究显露，PE结合血浆灌流可显着消灭血氨，改善ALF患者意识状况。RELIEF研究究竟也显露MARS组ACLF患者肝性脑病水平显着获得改善。也有研究表明高流量持续PDF可敏捷消灭血氨，快速逆转肝性脑病，结果优于 MARS及通俗PDF。

ALF患者脑水肿与肝性脑病的严重水平有关，一、二期肝性脑病很少发生脑水肿，而三、四期肝性脑病发生脑水肿的风险显着增加。吸附类NBAL无脱水感化，而血液透析虽能脱水，但可引起颅内压猛烈转变，同时对血举止力学影响较大，或者会导致脑水肿加重。是以有脑水肿风险的患者建议结合脱水速度平缓、对血举止力学影响更小的CRRT治疗。 

2.4  肾伤害

肝衰竭伴急性肾伤害或肝肾综合征时，往往需要在肝脏支撑的同时兼顾肾脏支撑。对于拟择期行肝移植手术的患者，血液透析对肝肾综合征的掌握性治疗有积极意义。有研究显露与PE比拟，PE结合HDF治疗可以有效改善肝衰竭归并HRS患者肝肾功能及维持电解质均衡，近期治疗有效率更高。另一项研究显露高流量PDF可以显著降低胆红素水平及水溶性毒素如尿素氮、血清肌酐和血氨，个中EC-2A型血浆星散器因为卵白筛选系数较低，卵白丢失较少，可节约血浆用量，而耽误治疗时间可显着提高尿素氮、血清肌酐的消灭，是以建议伴有肝肾综合征、脑水肿的患者选用。不外美国肝病学会介绍肝肾综合征需要透析治疗时使用一连的而不是间歇的体式。有研究显露PE结合CRRT治疗晚期重症肝炎归并肝肾综合征患者疗效显著，可有效消灭患者血液中毒素分子，提高患者生存率。PE结合CRRT、PDF、MARS、Prometheus系统等治疗体式均能兼顾到肝脏与肾脏，具体选用哪种还应凭据病情严重水平、患者经济前提等而定。

3  小结与瞻望

自NBAL进入临床以来，已经成为治疗肝衰竭患者的主要手段。跟着研究的深入和手艺的提高，个别化治疗是人工肝临床应用的必然趋势。在起头应用NBAL治疗时，必需从患者基线胆红素水平、凝血功能、血浆的可及性、有无水电解质及酸碱均衡杂乱、有无脑水肿、有无肝肾综合征、血举止力学是否不乱以及患者的经济前提等方面周全综合考虑，衡量利弊，选择合适的治疗模式。人工肝治疗是一门“艺术”，对于每一个临床大夫来说，必需由整体到个别，采用个别化、精准化的治疗方案，从而取得精巧的治疗结果。