该专题学术论坛基于最新糖尿病指南治疗策略的改变,重点商议了降糖药物包罗DPP-4按捺剂和SGLT2按捺剂在心血管/肾脏平安性方面的循证证据及其在临床实践中的应用价格。最新权势指南T2DM药物治疗的综合考量及来自DPP-4按捺剂利格列汀CVOT大型循证新证的启迪
近年来,跟着大量高质量循证新证的显现,各项权势糖尿病诊疗指南的药物治疗决议理念发生了重大改变——逐渐转向存眷具有明确CV获益的降糖药物。2019年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病尺度医学治疗指南介绍:对于明确已有ASCVD或CKD的患者, 介绍在二甲双胍根蒂上,首选具有明确CV获益和降低灭亡的药物;如仍有进一步降低血糖的需求,优先选择已被证实具有历久CV平安性的其他降糖药物。二线治疗药物的选择首先应基于患者是否存在ASCVD或CKD,其次为降糖疗效、平安性(低血糖风险)、对体重的影响和经济成本等主要考量身分(图1)。
图1. 2019ADA指南介绍糖尿病治疗流程对二线药物的要求
2018~2019年发布的利格列汀的双“C”研究——CARMELINA®与CAROLINA®配合组成纳入跨越13 000例患者的利格列汀CVOT项目,在临床常见且存眷的、涵盖从相对早期到中晚期的普遍T2DM,包罗CV高风险、归并CVD或CKD的患者中,充裕、稳健地证实了利格列汀历久心血管(包罗心衰)平安性和总体平安性(图2)。同时进一步证实了DPP-4按捺剂利格列汀的低血糖风险小,不增加体重等特征,相符2019ADA指南关于结合用药的药物考量优选介绍。
图2. CARMELINA®与CAROLINA®配合组成奇特的利格列汀大型CVOT项目组
CARMELINA®研究:稳健力证利格列汀心血管/肾脏平安性CARMELINA®研究纳入人群代表了临床实践中常见的T2DM患者
CARMELINA®研究是一项多国、随机、双盲、抚慰剂对照的临床试验,共入组来自27个国度(包罗中国)600多个试验中心的6979例伴CV高风险和/或肾脏疾病的成人T2DM患者,其纳入人群代表了临床实践中普遍的病程较长的T2DM患者(图3)。与其他DPP-4按捺剂CVOT比拟,CARMELINA®研究纳入肾功能不全患者的比例最高,对既往未被充裕研究的同时归并CKD高风险的T2DM人群进行了深入索求,填补了该范畴临床证据的空白,为临床大夫普遍使用利格列汀供应了靠得住依据。
图3. CARMELINA®研究人群代表了临床实践中普遍的T2DM患者
CARMELINA®研究证实了利格列汀的心血管历久平安性
CARMELINA®研究究竟证实,在尺度治疗根蒂上联用利格列汀与抚慰剂的心血管平安性相似,首要CV终点(3P-MACE)发生风险无差别(HR=1.02;95%CI:0.89~1.17,图4)。在因心衰住院或心衰相关事件风险方面,利格列汀组与抚慰剂组均无差别。即使对于归并CKD的心衰高危患者,利格列汀亦不增加因心衰住院风险(HR=0.90;95%CI:0.74~1.08,图5)。与估算肾小球滤过率(eGFR)≥45 ml/min/1.73㎡的患者比拟,eGFR<45 ml/min/1.73㎡者因心衰住院风险增加2.8倍,而无论基线eGFR若何,利格列汀与抚慰剂比拟均不增加因心衰住院风险(图6)。
图4. 利格列汀组发生3P-MACE的风险与抚慰剂组相似
图5. 对于晚期CKD患者,利格列汀不增加因心衰住院风险
图6. 无论eGFFR若何,利格列汀均不增加因心衰住院风险
CARMELINA®研究证实利格列汀的肾脏历久平安性与抚慰剂相似
CARMELINA®研究具有奇特的CV/肾脏双终点设计,在预设肾脏复合终点展示出利格列汀与抚慰剂相似的肾脏平安性(HR=1.04; 95%CI: 0.89~1.22,图7),即使在归并晚期CKD的高危患者,利格列汀也不增加终末期肾病的风险。此外,研究究竟显露利格列汀削减白卵白尿进展(HR=0.86,95%CI: 0.78~0.95,图8),包罗从无白卵白尿到显现白卵白尿或从微量白卵白尿进展为大量白卵白尿。
图7. 在预设肾脏复合终点利格列汀与抚慰剂肾脏平安性相似
图8. 利格列汀延缓白卵白尿进展
CAROLINA®研究:与格列美脲比拟,再证利格列汀历久心血管平安性、大幅度显著降低低血糖风险CAROLINA®研究是一项国际多中心、随机、双盲、活性对照临床试验,共纳入来自43个国度607个试验中心的6033例CV高风险或已显现CVD的相对早期成人T2DM患者(图9),在尺度治疗根蒂上以1:1比例随机分为利格列汀组或格列美脲组。与CARMELINA®研究分歧的是,CAROLINA®研究纳入的是相对早期的T2DM人群,两项研究互相增补,笼盖了T2DM几乎全程的患者。个中位视察时间跨越6年,是迄今为止时间最长的DPP-4按捺剂CVOT。
图9. CAROLINA®研究纳入具有CV高风险的早期成人T2DM患者
CAROLINA®研究再次印证利格列汀心血管历久平安性
究竟显露,利格列汀组至首次3P-MACE时间非劣效于格列美脲组(HR=0.98,95%CI:0.84~1.14);与格列美脲比拟,利格列汀不增加心衰相关终局发生风险。这些究竟再次印证了CARMELINA®研究中利格列汀心血管/心衰历久平安性的结论。
CAROLINA®研究证实与格列美脲比拟,利格列汀大幅显著降低低血糖风险
低血糖是临床实践中的重大挑战,好多糖尿病患者是以而不克获得最佳血糖掌握。与格列美脲组比拟,利格列汀组患者发生低血糖事件的相对风险显著大幅降低77%(HR=0.23,95%CI: 0.21~0.26),且首次发生所有类型的低血糖事件风险均显著降低,包罗中度/重度低血糖相对风险显著大幅降低82%(HR=0.18,95%CI: 0.21~0.21),重度低血糖相对风险显著大幅降低85%(HR=0.15,95%CI: 0.08~0.29),以及因低血糖而住院治疗的相对风险显著大幅降低93%(HR=0.07,95%CI: 0.02~0.31)(图10、11)。此外,与格列美脲组比拟,利格列汀组患者发生复发低血糖或严重低血糖的风险也显著降低,个中复发低血糖(<3.9 mmol/L)或重度低血糖风险显著大幅降低91%(RR=0.09,95%CI:0.07~0.11),复发低血糖(<3.0 mmol/L)或重度低血糖风险显著大幅降低87%(RR=0.13,95%CI:0.10~0.16)(图12、13)。
图10. 利格列汀发生任何低血糖事件风险显著大幅度低于格列美脲
图11. 利格列汀组与格列美脲组比拟所有类型的低血糖事件风险均显著降低
图12. 利格列汀组与格列美脲组比拟复发低血糖(<3.9 mmol/L)风险显著降低
图13. 利格列汀组与格列美脲组比拟复发低血糖(<3.0 mmol/L)事件风险显著降低
此外,利格列汀和格列美脲两组的所有不良事件、严重不良事件、导致休止治疗的不良事件发生率均相似。与格列美脲比拟,利格列汀不增加胰腺炎或胰腺癌的发生率。
CAROLINA®研究证实利格列汀的历久降糖疗效与格列美脲相当
16周时,格列美脲组已有近对折(49.1%)患者剂量滴定至最大值4 mg/d ,至352周时66.3%患者使用格列美脲剂量为4 mg/d(图14)。尽管如斯,利格列汀仍示意出与其相当的降糖疗效,两组在256周时HbA1c降幅差别为0.00%(95%CI:-0.05~0.05,图15)。
图14. 格列美脲剂量滴定情形
图15. 利格列汀与格列美脲降糖疗效相当
CAROLINA®研究证实利格列汀与格列美脲比拟,适度降低体重[平均体重转变-1.5 kg(95%CI:-1.8~-1.3 kg)]。
心血管/肾脏获益-SGLT2按捺剂主要证据及其指南地位提拔
跟着2019版ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和CVD治理指南的发布,降低CVD风险已成为糖尿病治理的首要方针。响应地,对于归并CVD或高危/极高危CV风险者,以恩格列净为代表的SGLT-2按捺剂和GLP-1受体感动剂类药物跃升为一线治疗介绍;而在SGLT2按捺剂类药物的选择上,新指南仅将恩格列净作为归并CVD的糖尿病患者降低心血管灭亡风险的介绍药物,这首要基于EMPA-REG OUTCOME研究证据,其究竟证实,恩格列净可降低心血管灭亡风险达38%。该研究还证实,恩格列净可显著降低因心衰住院风险35%,而该获益在真实世界研究(EMPRISE)中也获得了进一步印证。
2019版ESC/EASD指南还介绍,对于归并CKD的T2DM患者,介绍使用SGLT2按捺剂(如恩格列净)来降低肾脏终点风险。EMPA-REG OUTCOME研究已证实,恩格列净可显著降低肾脏复合终点风险46%。
综上,糖尿病药物治疗理念发生重大厘革,以恩格列净为代表的SGLT2按捺剂和以利格列汀为代表的DPP-4按捺剂跟着其循证数据和临床应用的络续储蓄,将在目前“以患者为中心”的糖尿病药物治疗中施展各自的主要感化。