▎药明康德内容团队编纂自从以PD-1/PD-L1按捺剂为代表的免疫搜检点按捺剂成为癌症治疗的生力军以来，研发人员一向在寻找新一代免疫搜检点按捺剂与PD-1/PD-L1联手，提高癌症免疫疗法的结果。最近名为TIGIT的免疫搜检点卵白成为癌症免疫疗法研发范畴的热点之一。在上周竣事的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，罗氏（Roche）发布了它斥地的TIGIT单克隆抗体tiragolumab的2期临床试验究竟，吸引了不少参会者的目光。而近日，吉利德科学（Gilead Sciences）公司与Arcus Biosciences公司杀青数十亿美元的研发合作，个中一个合作研发项目就是名为AB154的抗TIGIT抗体。那么TIGIT究竟是什么？为什么在浩瀚免疫搜检点卵白中它可以脱颖而出，成为业界存眷的热点？今朝TIGIT研发管线中又有哪些在研疗法？今天药明康德内容团队将连系公开资料，介绍这一新兴癌症免疫疗法靶点。
TIGIT的全称是T细胞免疫球卵白和ITIM构造域卵白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一种按捺性受体，在多种类型的T细胞外观表达。T细胞外观表达着很多种分歧的激活性受体和按捺性受体，这些受体经常两两配对，对T细胞的活性进行微调。TIGIT和激活性受体CD226是一对，它们的配合配体是PVR（CD155）。TIGIT经由与CD226竞争和PVR的连系，骚动CD226的激活等机制，按捺T细胞的激活。TIGIT在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达。
▲TIGIT调节T细胞免疫回响的机制（图片起原：参考资料[1]）今朝研发管线中的搜检点卵白靶点有好多，包罗OX40、TIM-3、LAG-3等等，那么为什么TIGIT成为业界存眷的热点？本年岁首罗氏公布将TIGIT抗体tiragolumab推入3期临床斥地阶段，显露了该公司对这一在研疗法的决心。而在ASCO年会时代，该公司的高管也介绍了聚焦于TIGIT斥地下一代免疫搜检点按捺剂的原因。
罗氏的选择还要从对免疫搜检点按捺剂的感化机制谈起。提到免疫搜检点按捺剂的感化机制，认识癌症免疫疗法的读者或者并不生疏。曩昔的理论认为，肿瘤细胞外观表达的PD-L1卵白，经由与T细胞外观表达的PD-1受体的连系，按捺T细胞的激活而且导致T细胞的耗竭。经由使用PD-1/PD-L1抗体阻断这一互相感化，能够让T细胞从新焕发芳华。
图片起原：参考资料[1]
而最新研究表明，除了在肿瘤中起感化以外，免疫搜检点在生成成熟T细胞的过程中也起到主要感化。在淋趋承等淋巴组织中，初始T细胞（naïve T cell）在抗原呈递细胞的刺激下，复制并活化成为效应T细胞。PD-L1在这一过程中也起到调控感化。免疫搜检点按捺剂可以提高记忆T细胞（memory T cells）的生成数目。而这些细胞具有干细胞的特征，它们不只能够络续增殖，并且是分化为效应T细胞的主力。
▲对免疫搜检点按捺剂感化机制的新懂得（图片起原：参考资料[1]）
而进一步研究表明，PD-1和TIGIT在这些具有干细胞特征的记忆T细胞中都有表达。而像LAG-3，TIM-3等另外搜检点卵白并没有在这些细胞中表达。是以，罗氏认为，同时靶向PD-L1和TIGIT，在逆转传统的T细胞耗竭以外，还能够增加具有干细胞特征的记忆T细胞的数目。从而发生更多的效应T细胞，达到更好的杀伤肿瘤的结果。
▲罗氏选择TIGIT抗体和Tecentriq联用的原因（图片起原：参考资料[1]）并且，靶向TIGIT的抗体还或者具有另外调节肿瘤微情况的结果。我们知道，按捺T细胞活性的身分不只是免疫搜检点卵白。肿瘤微情况中还有好多另外的免疫按捺身分，包罗具有免疫按捺能力的调节性T细胞（Treg）和髓系细胞。与TIGIT相连系的抗体的完整Fc端或者经由与FcγR受体的连系，刺激髓系细胞释放促炎性因子，以及按捺Treg功能，从而更好地施展T效应细胞的感化。
▲TIGIT的另外潜在感化机制（图片起原：参考资料[1]）
Tiragolumab与PD-L1按捺剂Tecentriq联用的临床试验究竟
在ASCO年会上，罗氏申报了TIGIT抗体tiragolumab与PD-L1按捺剂联用，治疗转移性非小细胞肺癌患者（NSCLC）的2期临床试验究竟。试验究竟表明，在中位随访时间为10.9个月时，这一组合疗法在PD-L1阳性（TPS>1%）NSCLC患者中达到37%的客观缓解率（ORR），优于抚慰剂与Tecentriq的组合（21%）。而在PD-L1高表达的亚组（TPS>50%）中，这一组合的结果更佳，ORR达到66%。
图片起原：参考资料[1]
无进展生存期（PFS）数据也示意出雷同的趋势，中位随访时间为10.9个月时，接管组合疗法的患者中，PD-L1阳性患者的PFS为5.55个月，而PD-L1高表达患者的中位PFS尚未达到。罗氏已经启动3期临床试验，在PD-L1高表达的NSCLC患者中验证在2期临床研究中视察到的究竟，并且该公司已经启动了多项临床试验，索求tiragolumab在治疗胰腺癌、宫颈癌、尿路上皮癌等另外癌症类型方面的结果。
除了罗氏的tiragolumab以外，默沙东（MSD）公司斥地的TIGIT抗体MK-7694今朝也已经进入2期临床试验，治疗的患者包罗NSCLC和黑色素瘤患者。吉利德科学/Arcus Biosciences结合斥地的AB154也在2期临床试验中与另外免疫疗法联用，治疗NSCLC患者。今朝这些试验数据尚未发布。
在中国，也有多家生物医药和手艺公司投入TIGIT抗体的研发。百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在中国和澳大利亚启动一项1期临床试验，磨练BGB-A1217结合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的的平安性、耐受性、以及初步抗肿瘤活性。信达生物的TIGIT抗体IBI-939也已经获得中国国度药监局核准，在中国开展1期临床试验。另外发布研发信息的公司还包罗复宏汉霖、君实生物和思坦维生物等。我们等候罗氏在靶向TIGIT疗法方面的研究功效可以在更多的研究中获得证实，为PD-1/PD-L1按捺剂带来一个“好副手”，造福更多癌症患者。参考资料：
[1] ASCO 20 Roche Analyst Event. Retrieved June 3, 2020, from https://www.roche.com/dam/jcr:f5e7c03b-8c92-4c3d-9279-c966910df429/en/irp20200529.pdf
[2] Merck Oncology Overview, ASCO 2020, Retrieved June 3, 2020, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2020/06/MRK-ASCO-2020-Presentation.pdf
[3] TIGIT pipeline. https://www.biocentury.com/article/305295?customType=sResults_%2Fsearch%2FTIGIT&kwh=TIGIT%3C%7C%3Etigit
[4] Tigit mystery deepens with Merck's clinical expansion. Retrieved June 3, 2020, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/tigit-mystery-deepens-mercks-clinical-expansion
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案介绍。如需获得治疗方案指导，请前去正规病院就诊。
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