维生素D及其受体与雄性生殖

(一) 维生素D的起原及代谢

维生素D首要起原于紫外线照射后皮肤中合成及食物摄取。维生素D在小肠接收，经淋巴轮回入血，轮回至肝脏后，经25-羟化酶(由CYP2R1编码)感化酿成25(OH)Do25(OH)D是轮回中维生素D的首要形式，并认为是反映血清维生素D水平的靠得住指标。25(OH)D再经肾脏1-a羟化酶(由CYP27B1编码)的感化生成有生物活性的代谢物1,25(OH)2D3,与外周靶细胞的维生素D受体连系，施展多种生物活性感化。24-羟化酶(由CYP24A1编码)可使轮回中各类形式的维生素D灭活。

活性维生素D首要经由与靶细胞内VDR连系、介导及调节靶基因转录施展其生物学感化。近年来研究表明，VDR除存在于肠、骨、肾等经典靶器官外，还普遍分布于多种组织器官中，个中包罗睾丸、精子等。VDR是核受体超家眷成员，其实质为一种配体激活的转录因子，其生物学感化经由基因组、非基因组两种机制介导。

核维生素D受体(nuclearvitaminDreceptor,nVDR)为细胞内特异性受体。1,25(OH)2D3与nVDR连系后可导致后者构象改变，使两者不乱连系，并可促使视黄醇类x受体(retinoidXreceptor,RXR)与nVDR形成异二聚体。复合物还能特异性地经由5'-RXR-VDR-3'的极性与靶基因VDR回响元件(VDRE)形成高亲和力的连系。是以，细胞对1,25(OH)2D3回响性的差别可经由nVDR表达水平分歧来注释。

凱非基因组机制介导的效应即膜维生素D受体(mVDR)与1,25(OH)2D3特异性连系，经由卵白激酶c,Ca2+通道等通路施展感化。有研究表明1,25(OH)2D3在以下方面均施展了非基因效应：小肠Ca2+的快速接收、破骨细胞Ca2+、CT通道的快速开放以及胰岛素的排泄等。

维生素D及其代谢酶在睾丸组织、雄性生殖道和人类精子中均有表达，表明雄性生殖器官是维生素D的靶器官。维生素D在雄性生殖方面施展感化。

(一)维生素D与雄性生殖器官
有研究显露打针氣标记维生素D后，大鼠睾丸和附睾内的25(OH)D、1,25(OH)2D3及24,25(OH)2D3的水平高于其他器官，提醒生殖器官能够调节维生素D局部回响性。睾丸中VDR对1,25(OH)2D3有高亲和力部句，但没有特异性。这提醒血清中足够的1,25(OH)2D3的浓度可使性腺维生素D受体活化。在人类生殖系统，VDR首要表达于生殖细胞和未成熟的支撑细胞⑺，而在鼠类生殖系统中，VDR表达于生殖细胞、未成熟或成熟支撑细胞同，这就阻碍了从鼠模型的究竟推论至人类的假设。

睾丸与其他组织比拟，1-a羟化酶(CYP27B1)和25-羟化酶(CYP2R1)表达更高叫CYP2R1在睾丸间质细胞和生殖细胞中均有表达睾丸内CYP2R1表达下调，或者使生殖细胞数量下降，导致精子受损四。睾丸内CYP2R1表达下调的男性与正常精液男性对照，血清中25(OH)D水平降低，揣摩睾丸内的CYP2R1对机体25羟基化很主要卩气这个发现是对照吸惹人饮茶的，因为人类睾丸与肝脏比拟，前者CYP2R1的表达率相对较高叫然而，多项研究表明机体内25羟基化首要在肝脏内。然则，在睾丸去势的鼠体内，视察到肝脏CYP2R1升高，这提醒睾丸或者至少是发生肝脏CYP2R1的调节因子，从而影响血清25(OH)D水平。

在肾脏：前列腺及乳腺中，LRP-2跨膜卵白(巨卵白)和cubulin卵白促进25(OH)D连系卵白进入细胞内。这两种卵白在雄性生殖道均有表达，并或者促进维生素D卵白连系物进入细胞内。在鼠、人类,VDR及维生素D代谢酶在附睾分歧部位(头、体、尾)、前列腺及精囊腺均有表达。精子经由附睾头、体尾时，附睾调节精浆成分。在远离附睾的部位，精浆中Ca2+浓度下降，P-浓度上升，这或者对精子成熟有主要感化，并与精子活力诱导有关。在..过程中，精子碰到前列腺和精囊腺排泄的液体，该液体中的Ca2+,浓度较血清中高两倍，这或者是精子进入女性生殖道的情况预备。

维生素D在输出小管与附睾的功能应该与其在肾脏的功能具有可比性，因为它们有同样的发育发源。肾脏中维生素D的首要功能是跨膜Ca2+转运，包罗TRPV6、钙连系卵白。TRPV6在附睾中表达，而在敲除TRPV6小鼠中附睾Ca2+接收下降，导致精子活力下降和雄性不育。

1. 睾酮：跟着岁数升高，血清25(OH)D和性激素水平下降，而血清性激素连系球卵白(SHBG)水平升高。在青年人体内血清25(OH)D水平与SHBG正相关,而在老年人体内这两者不相关。

维生素D缺乏常伴有低钙血症，或者是低钙血症对靶组织施展感化，而不是维生素D受体直接介导。有研究发现，在维生素D缺乏的小鼠中血清睾酮水平低，打针1,25(OH)2D3后睾酮水平可上升2〜5倍。另一研究显露，在血钙正常、维生素D缺乏的小鸡与血钙正常、维生素D足够的小鸡中，血浆睾酮水平是具有差别的。关于人初级睾丸细胞体外培育的相关研究提醒，维生素D可增加睾丸细胞排泄睾酮。

总之，维生素D经由调节钙、磷稳态和SHBG的生成，间接影响睾酮合成。人类相关研究的资料有限，有待于进一步商量。

2. 雌二醇：CYP19A1编码芬芳化酶，芬芳化酶可使睾酮转化为雌激素，CYP19A1有多重启动子，在靶组织中依靠启动子活性进行分歧调节，221o1,25(OH)2D3与存在于CYP19A1启动子内的维生素D回响元件(VDRE)连系，在乳腺癌、骨组织中按捺或诱导组织特异性芬芳化酶转录。CYP19A1启动子1,4或者对生殖细胞起感化。

睾丸内60%芬芳化酶由生殖细胞发生网。睾丸组织内雌二醇水平很高，但男性血清中雌二醇水平低。
在体外，1,25(OH)2D3可诱导幼鼠支撑细胞芬芳化酶的表达。此外，两种敲除VDR的小鼠模型试验显露，1,25(OH)2D3在睾丸和附睾中对雌激素旌旗有显著影响。

在VDR缺失口与CYP19A1缺失的小鼠模型研究中发现退发性雄性生育能力受损；而在VDR缺失与雌激素受体a(ERa)缺失的小鼠研究发现精子活力下降和不育，考虑为睾丸和附睾头液体重接收下降所致。对VDR缺失小鼠增补钙和雌激素，显露精子发生和精子活力下降是可逆的，进一步证实了雄性生殖器官内VDR和雌激素的关系。

VDR缺失小鼠和同种鼠模型对比，血清雌二醇水平无显著差别，关于青年男性的3个横断面研究发现，血清雌二醇水平与25(OH)D无显著相关性。提醒与性腺比拟，VDR缺失引起全身雌激素旌旗非常的感化不显着。

3.睾丸多肽激素：抗苗勒氏管激素(AMH)由人类未成熟支撑细胞(表达VDR)生成，与雄性生殖道的发育有关，而AMH在成人中的感化暂不清楚。一个队列研究报道血清25(OH)D与AMH正相关，成年男性增补维生素D3可调节AMH的发生51。AMH启动子包含VDRE,是以认为1,25(OH)2D3对AMH发生具有直接刺激感化；而动物实验研究并没有证实维生素D对人类睾丸AMH生成感化的假设，人类VDR与AMH的相关性需要进一步证实。

按捺素B(inhibinB,INHB)有a、8两个亚单元单子，a亚单元单子由支撑细胞发生，8亚单元单子由生精美胞发生，前者转移到生精美胞合成具有活性的二聚体。成熟的支撑细胞发生雄激素连系卵白(ABP)。INHB对促卵泡激素(FSH)排泄具有负反馈感化，ABP连系雄激素有利于生精过程。ABP与SHBG的构造及性质相似，首要区别或者为基因表达后卵白润饰基团的分歧。SHBG决意雄性生殖管道内游离雄激素水平。在VDR缺失小鼠与同种小鼠对照研究发现，睾丸SHBG和INHB转录水平没有差别性，而血清FSH和LH水平是有差别性的问。此外，在正常男性群组研究中，血清中25(OH)D和FSH、INHB没有相关性,是以VDR对于睾丸SHBG或INHB的表达无显着感化。

有研究提醒维生素D有益于雄性生育。有研究提醒Ca2+可调控精子活力卽1。维生素D缺乏的大鼠，经由改善低钙血症可恢复其生育力，提醒维生素D经由Ca2+间接影响生育力；而血钙正常伴维生素D缺乏大鼠的精子授精，与血钙正常伴维生素D足够大鼠的精子授精比拟，前者怀胎率仍显著下降，推想维生素D对雄性生育能力也有直接影响。

关于VDR缺失小鼠模型的生殖研究显露，其精子数量显著下降(40%),精子活力下降(9倍)，从而导致不育网。补钙后可改善精子质量和生育力，但只有同时补钙与雌激素后才可使精子质量和生育力达到正常水平。这表明机体中钙和雌激素的转变可影响雄性生育力。VDR缺失小鼠模型生殖管道ERB低表达和ERa高表达，提醒VDR缺失可降低雌激素应答性，这或者最终介导维生素D对精子活力的影响。

维生素D缺乏(<25nmol/L)或不足(<50nmol/L)的男性与维生素D足够的男性比拟，前者精子运动力显著降低。在一样人群、男性和不育男性时研究中显露，维生素D与精子活力正相关，精子形态学与血清25(OH)D水平允相关而大量研究叫发现血清25(OH)D与精子总数、精子浓度无相关性。

1,25(OH)2D3对精子活力的影响或者是经由附睾分歧部位Ca，+转变介导的，同时1,25(OH)2D3对人类精子的非基因感化诱导也是有效的。在动物及人类相关研究中均发如今体外1,25(OH)2D3诱导精子活力。

睾丸中表达Klotho,Klotho与FGFRi或FGFR3互相感化生成FGF23特异性受体。在肾脏，FGF23下调CYP27B1、诱导CYP24A1和按捺1,25(OH)2D3的生成。雄性生殖细胞表达FGFRi、FGFR3,使睾丸成为FGF23的靶器官。敲除Klotho与FGF23的小鼠显现雄性不育。FGF23雷同物PTH、PTHrP,可使1,25-(OH)2D3的生成增加。PTHrP可由生殖细胞发生，其特异性受体PTHR1和PTHR2也在睾丸表达。降钙素和降钙素相关肽对雄性生殖及肾脏维生素D代谢均施展感化，但其受体只在睾丸间质细胞和精子表达，限制其在肾脏施展感化。

已知性激素是1-a羟化酶调节因子，雄性生殖器官均有雌激素受体(ER)表达，提醒雌二醇对生殖道所有部位均有调节感化，但其机制尚未说明。而雄激素受体(AR)在生殖道上皮细胞表达，在人体中未成熟支撑细胞表达VDR但不表达AR,成熟支撑细胞表达AR但几乎不表达VDR［33IoVDR表达下降，或者是因为睾丸支撑细胞成熟过程中AR表达的诱导。

有证据表明1,25(OH)2D3直接介导CYP27B1下和谐CYP24A1上调，并提醒维生素D的局部代谢或者受睾丸负反馈调节。有研究推想血轮回25OHD水平或<1,25(OH)2D3水平或者影响睾丸维生素D代谢酶和VDR的表达水平。然而，大鼠打针1,25(OH)2D3后睾丸VDR未见显着转变；在关于健康与不育男性的精液的相关研究中，发现血清25(OH)D与CYP24A1的表达无相关性。是以，不克认为血清维生素D代谢水平决意睾丸内维生素D代谢。

在啮齿类动物及人类的睾丸、生殖道均存在维生素D代谢，其对精液质量的影响或者是直接介导，或经由调节附睾分歧部门C#+改变间接介导。因为人类生育潜能比啮齿类动物要低好多，且在两个种属的要害旌旗通路存在区别，所以由小鼠试验揣摩人类究竟是有疑问的。

人类1,25(OH)2D3可经由快速非基因性介导细胞内Ca2+增加，诱导精子活力。但对维生素D缺乏的不育男性增补维生素D是否能够改善精子活力有待于进一步研究。

在人类维生素D介导的大多数感化是专有的旁排泄感化，个中VDR经受转录因子。生殖系统基因转录或许卵白表达的改变，很少影响全身，且不受血清25(OH)D的影响。1,25(OH)2D3除了直接影响性腺，还可经由调节因子(包罗降钙素，FGF23等)间接调节睾丸功能。