深析 | 十年难关，O药联合化疗如何破局胃癌一线

时间：2020-10-01 03:48:57 栏目：养生

历久以来，化疗是晚期HER2阴性胃或胃食管保持部癌患者的一线尺度治疗，但平日初治患者接管零丁化疗后，生存获益不足一年。十余年间，学术界竭尽全力地索求更优效的立异疗法，却始终未能如愿；尽量是肿瘤治疗进入免疫时代后，多个以PD-1/PD-L1按捺剂为根蒂的疗法也均折戟而返。

免疫治疗在晚期或转移性胃癌一线治疗中是否具有临床价格？这一悬而未决的疑问，直到本年8月终于凭借优效功效得以定论：历时四年的全球III期临床研究CheckMate -649首度证实，纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）结合化疗一线治疗弗成切除的晚期或转移性胃癌、胃食管保持部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，对比零丁化疗取得了具有统计显著性及临床意义的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）获益。

近日，CheckMate -649的中国首要研究者、北京大学肿瘤病院副院长沈琳传授在CSCO大会时代，深入解读了CheckMate -649研究的具体数据以及其对于晚期胃癌治疗成长的影响。

沈琳传授

•主任医师、传授、博士生导师

•北京大学肿瘤病院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长、消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任

•亚洲胃癌诊疗指南及GIST诊疗指南中国草拟者

•国度卫健委胃癌/结直肠癌诊疗规范的执笔人与组长

•中国抗癌协会胃癌专业..秘书长

•中国医师协会外科医师分会MDT专委会主任委员

•中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业..主任委员

潜精研思，高尺度的研究设计成就经典

CheckMate -649研究的试验中心几乎普及全球，其影响力和可托度都非常高。此外，从试验设计到方案的修订，这项研究都能给我们带来诸多启迪。

CheckMate -649是迄今为止胃癌及食管腺癌范畴开展的规模最大的全球性III期临床研究。

整体研究纳入全球多个国度及区域共176个研究中心共2031例患者（个中，中国人群占13.4%），大样本病例囊括了器材方各类胃癌类型，平均笼盖了研究所需的分子分型，郑重考虑了胃癌治疗的高度异质性难题；而OS与PFS两项首要研究终点的设置，则能重点凸起免疫治疗获益后历久有效、历久生存的特有优势，着重强调了缺乏特异性标记物的胃癌在临床治疗实践中的实际需求。

研究设置了两个实验组，以索求纳武利尤单抗结合化疗或纳武利尤单抗结合伊匹木单抗对于化疗用于初治的HER2阴性、晚期或转移性GC/GEJC/EAC患者的疗效和平安性。

本次ESMO大会发布的初步究竟仅为免疫结合化疗组对比化疗组的具体数据（图1），研究终点包罗：

首要终点：PD-L1表达阳性即结合阳性评分（CPS）≥5患者的OS与PFS（基于盲态自力中心审查..BICR评估）。

次要终点：

PD-L1阳性且CPS ≥1患者与所有随机患者的OS
PD-L1阳性且CPS ≥10患者的OS
PD-L1阳性且CPS ≥10，≥1患者与所有随机患者的PFS
客观缓解率（ORR，基于BICR评估）

图1 CheckMate -649研究设计

沈琳传授点评

CheckMate -649是一项全球级其余高尺度范例性研究。首先在于其样本选择，为知足每个亚组人群（PD-L1 CPS≥5、CPS≥1）的样本数量，研究设计者进行了多次增加调整，最终在免疫结合化疗与零丁化疗两组中，共纳入1581例随机患者，且为每类人群都设定了OS与PFS终点，使得最终数据具有极高的可托度和说服力。

其次，对于化疗方案的选择，设计者也进行了慎重的考量。既往的转化研究提醒，以奥沙利铂为根蒂的化疗具有必然的免疫调控感化，且胃癌患者对于奥沙利铂的耐受性优于顺铂。是以，CheckMate-649 研究将XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或FOLFOX（5-FU+亚叶酸+奥沙利铂）作为化疗方案。

第三，破局必有气势。尽管浩瀚既往在胃癌一线的I、II、III期研究都未实现PFS优效，但CheckMate-649研究始终“迎难而上”，对峙将PFS与OS设为双首要终点，并最终取得成功。

首破记载，生存获益究竟颇值细品

CheckMate-649研究是近十多年来HER2阴性晚期胃癌一线治疗取得的首个重大冲破，消弭了临床对于胃癌免疫治疗的争议和犹疑，证实了免疫结合化疗在胃癌一线治疗中的生存获益，这无疑是非常令人震撼的冲破性进展。

当CheckMate-649研究究竟在ESMO大会发布之后，全球的研究者们纷纷对将来胃癌一线治疗的款式厘革透露等候。十年磨一剑，继化疗之后，免疫结合方案终于为患者带来了生存获益的“质变”。

在PD-L1 CPS ≥5，CPS ≥1及所有随机人群中，均视察到具有临床意义和统计显著性的OS获益：

在PD-L1 CPS ≥5的患者中，中位OS耽误近3个月，达到14.4个月

在PD-L1阳性且CPS≥1的患者中，中位OS耽误也近3个月，达14.0个月

在所有随机人群中，中位OS耽误近2个月，达13.8个月

图2 OS（PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1、所有随机人群）

能够看出，CheckMate-649研究成功跨过了化疗遍及生存不足1年的“坎”，从生存图上来看，无论是PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1照样所有随机人群，实验组与对照组两条曲线在研究很早期就已经分隔，代表获益的持续。

而若从一年总生存率究竟来看，在PD-L1 CPS≥5的患者中是57%，在PD-L1 CPS ≥ 1的患者中为56%，在总人群中是55%，可见生存获益几乎一致。是以，尽量在研究设计时没有预设亚组人群，CheckMate-649研究依然能实现OS获益显著的统计学有效阳性究竟。

除了OS，精选人群的PFS优效功效更是可谓为后续的胃癌前方免疫治疗研究奉上了一颗“定心丸“。此前KEYNOTE -062研究的阴性究竟让业内浩瀚研究者对PFS抱持担忧，而CheckMate-649研究带来了两条差距令人惊喜的无病生存时兴曲线，显露出免疫结合治疗更为超卓的“生存拖尾”效应 ——

在PD-L1 CPS ≥5的患者中视察到具有临床意义和统计显著性的PFS获益：

中位PFS耽误近2个月，达到7.7个月

图3 PFS（PD-L1 CPS ≥ 5）

沈琳传授点评

对于胃癌这类异质性较强的肿瘤，精准筛选患者人群是具有非常主要的意义的。

在CheckMate-649研究数据的OS HR值方面，所有人群是0.80，PD-L1 CPS≥1人群是0.77，PD-L1 CPS≥5人群是0.71。因而能够发现，跟着选择人群的收窄，免疫结合化疗的疗效随之提拔。尽管从现有究竟来看，CPS≥5的人群免疫治疗的疗效加倍显著，OS和PFS都具显着优势，但这并不料味着CPS≥5必然是独一的生物标记物。将来，分子标记物的索求仍然不会止步，也期盼更新数据的发布能让人群筛选尺度获得更好的解读。

此外，免疫治疗依然连结了其”生存长尾“特色，患者一旦获益，疾病缓解时间（DoR）较长，在CheckMate -649研究中PD-L1 CPS≥5人群的DoR甚至达到了9.5个月。更长的缓解时间是临床追求的方针，将来若何更好地与化疗结合，还需进一步的索求，以力求将CheckMate -649的究竟尺度化。

重点存眷，平安性可控可治理

药物平安性是临床一线大夫非常存眷的问题。从CheckMate -649研究究竟能够看到，纳武利尤单抗结合化疗的不良回响谱与其既往在胃癌或另外实体瘤相关的临床研究是一致的，没有显现新的平安性旌旗。

比拟其他癌种的患者，胃癌患者平日身体状况相对更差，体质较弱、体重也较轻。是以，临床一线的大夫除了存眷研究自己的平安性数据之外，也会稀奇存眷同样固定剂量的免疫治疗药物对于胃癌患者是否会比其他癌症患者激发更多的不良回响。CheckMate -649研究究竟显露，纳武利尤单抗结合化疗的平安性特征与已知的欧狄沃及化疗的平安性特征一致。

详看数据，无论是所有治疗相关不良事件（TRAEs），照样严重治疗相关TRAEs，纳武利尤单抗结合化疗组患者的发生率相对零丁化疗组患者均略有升高。个中原因涉及到两类药物联用，免疫治疗或者带来一些免疫相关不良回响，而这些特发不良回响在经由研究者对于免疫治疗多年的试探进修后，已经总结出一套早期发现早期处理的掌握治理之道。

图4 TRAEs（所有治疗人群）

沈琳传授点评

免疫治疗在全球已经推进了多年，平安性治理有充裕经验。对胃癌患者而言，临床上发生的免疫相关不良事件多为胃肠道回响，而这些不良回响根基可控。并且，尤其需要指出的是，在CheckMate-649研究中，并无免疫相关不良回响导致的灭亡率增加。

在既往其他胃癌研究中，单药免疫治疗组的生存曲线存在与对照组交叉的现象，这意味着早期治疗相关事件的显着增加，即部门患者不克从免疫治疗傍边获益，甚至带来不良究竟，临床上称为超进显现象。超进展在此前胃癌免疫治疗研究中的报道数据差距较大，在8%~20%不等。而在采用了免疫治疗结合化疗的CheckMate-649研究中，并未显现超进展的现象。

一年前，沈琳传授曾在访谈中说起，万事开首难，全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床研究ATTRACTION-2最大的意义就在于它开启了胃癌免疫治疗的征程；此刻，CheckMate -649的成功则开启了免疫治疗在胃癌一线的先河并成为将来治疗的起点。沈琳传授认为，只有临床队列竖立后才能有更多的数据支撑后续的亚组剖析，这项研究带来的意义不光是改变了胃癌一线尺度治疗，更是激发了临床专家对胃癌免疫治疗的存眷，有了如许的队列究竟，我们才能做转化研究，索求更多的免疫治疗结合方案，让更多的胃癌患者获益。

*纳武利尤单抗尚未在中国大陆获批食管癌适应证。

*伊匹木单抗尚未在中国大陆获批。

*图片起原：2020 ESMO LBA6

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