医脉通导读
本文于2019年10月11日首发于医脉通精神科公家号，今应读者要求予以回首。
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作为临床常用的苯二氮䓬类药物，氯硝西泮（clonazepam）疗效切实，价钱低廉，可及性高，受到很多大夫和患者的迎接。然而，该药同样存在平安性挂念，并具有非医疗使用（nonmedical use）的潜力和风险。
一项揭橥于Harv Rev Psychiatry.的综述中，巴西圣保罗联邦大学Vinícius Dokkedal-Silva及其合作者回首现有证据，剖析了氯硝西泮的适应证、副感化及被非医疗使用的风险。研究者指出，无论单用照样与其他精神活性物质联用，氯硝西泮都或者带来一系列副感化，被误用及滥用时风险尤高，临床需加以小心。以下介绍部门内容：
氯硝西泮常用于治疗焦虑障碍、癫痫及睡眠障碍，「既强效，又长效」是氯硝西泮区别于其他苯二氮䓬的主要特点，其他苯二氮䓬很少同时拥有上述两个特点。此外，氯硝西泮相当廉价，美国批发价一片40美分，成长中国度可低至一片1美分。
问题在于，除常规疗效及苯二氮䓬类药物固有的某些副感化之外，氯硝西泮在治疗剂量下即可导致一过性的轻度欣快，并跟着剂量的升高而增加。这一特点导致氯硝西泮有时被用于非医疗目的，进而组成民众卫生问题。
氯硝西泮于1964年申请专利，1975年在美国上市。该药属于强效苯二氮䓬，效价约为地西泮的20倍；半衰期19-60小时，血药浓度1-8小时达峰，感化可持续6-12小时，较其他抗焦虑的强效苯二氮䓬（如阿普唑仑）更长。氯硝西泮的另一个分歧平常之处在于，该药具有5-HT能效应。
氯硝西泮经CYP3A4代谢，经由硝基还原生成第一种代谢产品7-氨基氯硝西泮，随后由NAT2酶乙酰化生成7-乙酰氨基氯硝西泮，这一代谢通路在苯二氮䓬中也是仅有的。值得注重的是，分歧个别CYP3A4对氯硝西泮及其代谢产品的代谢活性可相差100倍；而作为一种GABAA受体轻度部门感动剂，7-氨基氯硝西泮或者与停药症状有关。今朝一样认为，氯硝西泮及其代谢产品在体内的浓度较难测定。
氯硝西泮对GABAA受体α1及α2亚单元单子具有高度亲和力，进而带来了抗焦虑及抗惊厥特征，常用于治疗焦虑、癫痫发生、其他疾病（如帕金森病）相关失眠问题及REM期睡眠行为障碍。还有大量研究显露，氯硝西泮可有效治疗相当多的疾病，包罗活动障碍，如不安腿综合征及抗神经病药所致默坐不克；精神病理性痛苦及灼口综合征；多梗死性痴呆；耳鸣；与抗抑郁药联用治疗抑郁等。
与此同时，氯硝西泮也具有各类各类的副感化，如活动功能损害及精神症状，尤其是历久使用时。最凸起的急性副感化是精神活动性损害，尤其是老年人——这一人群往往已经存在活动及共济能力的下降。与其他苯二氮䓬分歧，氯硝西泮较少导致遗忘；作为对比，咪达唑仑则较轻易导致顺行性遗忘。与其他苯二氮䓬雷同的是，氯硝西泮也或者导致反常脱按捺；冲击性升高，敌意，兴奋；缺乏社会约束。
有申报称，氯硝西泮在8mg及12mg剂量下可诱发欣快，进而或者被非医疗使用。最初认为，氯硝西泮的这一效应并未强到足以诱发滥用的水平，但近年来这一概念已被推翻。氯硝西泮的强化效应与阿片类药物雷同，导致其成为后者一个具有吸引力的替代物。此外如上所述，氯硝西泮具有5-HT能效应，也或者造成该药的娱乐性使用。动物模型研究显露，打针氯硝西泮后，5-HT转化率下降，提醒氯硝西泮的部门抗焦虑效应来自突触前5-HT受体兴奋。
单用氯硝西泮过量往往并不致命，但与其他药物（如阿片类药物）联用时则非常危险，这也是苯二氮䓬的遍及特征。停用高剂量的氯硝西泮常显现停药症状，包罗易激惹、冲击行为、焦虑及幻觉。从心理学角度出发，历久使用苯二氮䓬或者导致患者失去自信，过于依靠药物解脱不适，还或者升高非医疗使用其他物质的风险。
本世纪早期，另一种苯二氮䓬——氟硝西泮因为具有较强的助眠效应，在欧洲风靡一时并成为滥用大户，直至被严厉管控。跟着氟硝西泮使用的下降，氯硝西泮在统一人群中的使用却起头增加。今朝，氯硝西泮与阿普唑仑、溴西泮等被视为具有中度非医疗使用风险的药物。
因为具有镇静助眠效应，苯二氮䓬类药物常用于改善睡眠，但只有氟西泮、三唑仑、替马西泮等部门药物真正拥有适应证。氯硝西泮也常用于治疗睡眠相关问题，尤其是REM睡眠行为障碍，可削减这些患者的冲击行为。
曩昔的失眠障碍指南专门强调了氯硝西泮针对失眠的疗效，前提是患者的症状示意与氯硝西泮「既强效，又长效」的感化特点相吻合。然而也有研究者发现，使用氯硝西泮治疗失眠后，患者在执行功能导向义务中的示意有所恶化。同时考虑到活动功能损害及次日的残留效应等，尽量氯硝西泮看上去可有效治疗REM睡眠行为障碍及失眠症状，该药用作一种助眠药的证据其实并不充裕；大部门情形下，此范畴的研究也并不将氯硝西泮及其他苯二氮䓬类药物作为睡眠诱导剂。
若是使用苯二氮䓬治疗失眠，应限制在短期使用，理论上一连用药4周即应停药。此举不光是出于依靠风险的考虑：苯二氮䓬可改变睡眠模式，还或者恶化原有睡眠障碍，尤其是在历久使用时。历久使用氯硝西泮与睡眠质量欠安相关，并或者激发脑电图的响应改变，如所谓「GABA-苯二氮䓬旌旗」（GABA-benzodiazepine signature），但停药后睡眠构造的改变或可逆。此外，历久使用苯二氮䓬或者导致疗效的耐受，助眠效应不如早年。
另一个主要问题在于，苯二氮䓬或者恶化壅塞性睡眠呼吸暂停综合征，机制为肌张力及机体对低氧血症回响的下降。睡眠呼吸暂停在人群中相当常见，数据显露比例约为32.9%。研究显露，氯硝西泮似乎能够削减中枢性睡眠呼吸暂停事件，但同时会增加壅塞性呼吸暂停事件。使用氯硝西泮治疗REM睡眠行为障碍时，也应考虑到该药恶化呼吸暂停的风险。
还有一种现象吸引了研究者的乐趣——一些患者会自行使用氯硝西泮，以匹敌其他药物的副感化。例如，可卡因及MDMA常导致显著的睡眠及心境杂乱，而氯硝西泮则可改善这些副感化。如许一来，患者或者陷入多重物质滥用的泥塘中。
零丁滥用氯硝西泮一种药物的情形对照少见；事实上，该药常与其他物质配合被滥用。例如，有患者同时使用远高于治疗剂量的氯硝西泮及羟考酮，最终导致灭亡；该患者还摄入了尼古丁、大麻素、曲唑酮等。针对尿液样本的剖析也显露，氯硝西泮常与其他一些药物「结伴」显现，如美沙酮、苯丙胺及其他苯二氮䓬。
个中，苯二氮䓬与阿片类药物配合被滥用的情形尤其常见：苯二氮䓬的抗焦虑效应可增加阿片类药物的感化，在无法获取后者的情形下甚至能在必然水平上替代后者。尽管机制尚不十分清楚，但今朝一样认为，苯二氮䓬成瘾的神经学机制与阿片类药物雷同。此外，苯二氮䓬还可影响阿片类药物的代谢，如地西泮是美沙酮代谢链的非竞争性按捺剂；鉴于CYP3A4介入了氯硝西泮的代谢，该药有很大或者性与阿片类药物发生互相感化。针对灵长类动物的研究甚至显露，动物对阿片类药物和苯二氮䓬夹杂物的乐趣高于零丁的阿片类药物。
对于非医疗使用氯硝西泮的人而言，联用阿片类药物是很危险的事情，足以危及生命。反过来也或者成立：对于使用阿片类药物的个别，联用氯硝西泮及其他绝大部门苯二氮䓬均与灭亡风险的升高显著相关。
酒精与苯二氮䓬联用的现象也很常见，紧随阿片类药物之后。作为中枢神经系统按捺剂，酒精晓过与GABAA受体连系施展效应，这一机制与苯二氮䓬高度雷同。一方面，苯二氮䓬可用于改善急性酒精戒断症状；另一方面，机制雷同也可注释两者的高联用率。稀有据显露，非医疗使用氯硝西泮的个别中，有接近45%喝酒。酒精与苯二氮䓬的协同效应弗成小视，显著升高严重不良转归（如入院及灭亡）的风险，这一现象也存在于其他中枢神经按捺剂，如巴比妥类药物。
氯硝西泮有时还会与其他苯二氮䓬发生联用，此时往往还有其他药物配合介入。此外，苯二氮䓬与致幻剂联用的现象也不少见。
结语
氯硝西泮是一种廉价、可及性高且多才多艺的药物，拥有好多用武之地，从焦虑和癫痫，到睡眠障碍和抑郁，再到其他一系列疾病。然而，该药也绝非高度平安，不光存在活动功能损害、躯体依靠、疗效耐受、停药症状等平安风险，对睡眠的影响，以及与其他物质（如阿片类药物、酒精）等联用时的危险性，也应获得正视。
是以，有需要探寻此类药物的替代者，并增强管控，尽或者避免该药的误用及滥用，促进该药真正用于合适的患者。
文献索引：Dokkedal-Silva V, Berro LF, Galduróz JCF, et al. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019 Sep/Oct;27(5):279-289.
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