肝癌七大重磅研究进展｜2018 AASLD 盘点

本次大会报道了肝癌患者肝移植（LT）后接受瑞戈非尼治疗的安全性及对预后的影响。试验共入组了28名肝移植术后的肝癌患者。开始瑞戈非尼治疗时，LT的中位时间为3.9年。索拉非尼治疗和索拉非尼停药后的中位时间分别为11.2月和14天。患者均以全剂量开始瑞戈非尼治疗，中位治疗时间5.6月。

试验结果显示，3例（11%）最佳治疗反应的患者局部有改变，10例（36%）患者病情稳定。然而，24例患者在治疗期间出现影像学进展：最常见的进展模式为肝外病变生长（38%）和新发肝外病变/新的血管侵犯（33%）。瑞戈非尼开始和索拉非尼+瑞戈非尼序贯治疗的中位OS分别为13个月和38个月。安全性方面，所有患者均出现至少1次各级别不良反应，最常见的3/4级不良反应为疲劳（25%）和皮肤病（18%）

该项研究表明，瑞戈非尼对肝移植术后、索拉非尼耐受的患者是安全的。

雷莫芦单抗（Ramucirumab）一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。

大会报道了REACH-2和REACH两项针对索拉非尼治疗后雷莫芦单抗与安慰剂疗效对比的全球多中心III期临床研究。将REACH-2（292例）和REACH（250例）中基线AFP≥400 ng/ mL的患者进行了汇总分析。

结果显示，雷莫芦单抗可明显改善患者中位OS（8.1月 vs 5.0月P=0.0002）；延长中位PFS（2.8月vs. 1.5月；P<0.0001），提高ORR（5.4% vs.0.9%；P=0.0040）和疾病控制率（56.3% vs. 37.2%；P<0.0001）。不良反应方面，高血压（12.0% vs. 3.6%）和低钠血症（5.1% vs. 2.2%）是雷莫芦单抗治疗过程中出现的≥5%的仅有的3级AE事件。

雷莫芦单抗在作为AFP≥400ng/ mL肝细胞癌患者接受索拉非尼治疗后的二线治疗药物，具有良好的安全性和显著的临床疗效。

Child-PughB级肝细胞癌（HCC）患者的预后较差，本届AASLD年会报告了CheckMate-040研究中Child-Pugh B级HCC患者应用O药单药治疗的试验结果。试验共招募了25例初治和24例经治的Child-Pugh B级（B7-B8）HCC患者，接受240 mg O药治疗，每2周一次，直至发生不能接受的毒性或疾病进展。

试验结果显示，总体ORR为10.2%，疾病控制率为55.1%，中数DOR为9.9个月，2例患者在数据截止时持续应答。中数总生存期为7.6个月，肝脏不良事件易于管理。

近年来，肿瘤免疫治疗研究炙手可热，其中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）已经在多个癌肿中有了出色的疗效报道，然而，ICI的安全性研究尚需要进一步证实。

AASLD大会报道了一项大型回顾性队列研究，研究期间，5762例患者接受ICI治疗，仅1.7%（100例）的患者发生中度（85例）或重度（15例）肝毒性。其中，29例患者为转移性肝癌，7例为脂肪性肝病，1例为慢性HBV感染。平均输注3次ICI后，发生肝毒性，从开始应用抗-CTLA-4、抗-PD-1/L1或联合治疗，至发生肝毒性的平均间隔时间分别为57天、85天和56天，报告与ICI相关的其他副作用包括皮肤、内分泌和肺部等副作用。只有5例（5%）患者发生黄疸，包括2例重度肝毒性患者。

为了明确如何预测、识别和管理ICI肝毒性，期待后续进一步的研究报道。

有证据表明阿司匹林可以预防肝癌的发生，然而，阿司匹林预防肝癌的最佳剂量和使用时间仍未确定。在本届AASLD大会报道的两项前瞻性队列研究中，研究了阿司匹林的剂量和使用时间对肝癌发病风险的影响。

研究共纳入133371名医疗卫生专业人员（87507名女性、45864名男性）。常规服用定义为每周服用2次以上标准剂量（325mg）的阿司匹林片剂。经过26年的随访发现，常规服用阿司匹林可使肝癌风险降低49％。

常规服用阿司匹林肝癌的发病率为2.1例/ 10万人年，不常规服用者为5.2例/ 10万人年（P<0.001）。这种益处似乎呈剂量和时长依赖性，尤其是服用阿司匹林5年以上、每周1.5片以上剂量的人群更显著。

调整常规使用非阿司匹林NSAIDs（≥2片/周）对结果没有影响，阿司匹林对肝癌的预防作用在各组均一致（P>0.05）。

目前，据统计全球有1.3~1.7亿感染丙肝病毒, 随着无干扰素、直接作用抗病毒药物（DAA）治疗方案的问世，丙型肝炎治疗取得了重大突破，超过90%的患者可获得持续病毒学应答，本次大会报道了一项探究抗病毒治疗与预防肝癌复发联系的临床试验。

试验招募了866例HCV阳性的肝癌患者，355例（41%）接受抗病毒治疗，511例（59%）未接受抗病毒治疗。接受抗病毒治疗组中148例（42%）患者复发，未接受抗病毒治疗组中300例（58.7%）患者复发。

这项研究表明DAA治疗与肝癌复发显著减少有关。

经动脉化疗栓塞（TACE）常用于无法切除的HCC患者的治疗。然而，关于患者TACE治疗失败的指征和定义，尚未达成全球共识。大会报道了一项全球前瞻性OPTIMIS研究，共纳入了1650例接受TACE治疗的HCC患者。采用4个国际和区域标准定义TACE不合格，TACE不合格时决定用索拉非尼治疗的患者为队列1，后续或根本不使用索拉非尼的为队列2。

结果显示，研究期间TACE不合格的患者数量分别由四个标准确定。根据不同的标准（AASLD、study protocol-specified、ECOG PS和JSH），不同人群之间的中位OS不同，与队列2相比队列1中的mOS均较长。

TACE失败时OS的变化提示所采用的四个标准可能不一致，因此目前亟需就TACE失败的指征和定义达成全球共识。