慢性HBV传染免疫耐受期患者自发地显现免疫消灭后大部门患者进入免疫掌握期［1］，此期患者血清抗-HBe阳性，HBV DNA平日检测不到或处于低水平（＜2000 IU/ml），血清HBsAg一样为低水平（＜1000 IU/ml），并伴有持续正常的ALT和轻度肝脏炎症坏死及纤维化。今朝国表里对免疫掌握期患者是否启动抗病毒治疗熟悉尚未杀青统一，2015版亚太肝病学会慢性乙型肝炎（CHB）治理指南［2］、2018版美国肝病学会CHB指导声明［3］定见对此期患者平日不介绍抗病毒治疗，若有前提可行肝组织活检明确肝脏炎症及纤维化后启动抗病毒治疗。但2017版欧洲肝病学会慢性HBV传染临床治理指南［4］、我国2019版CHB防治指南［5］对该期有肝硬化、肝癌家眷史的患者，无论肝组织是否存在伤害，均建议抗病毒治疗。慢性HBV传染免疫掌握期患者是否赐与抗病毒治疗依然存在争议，本文经由对这部门患者诊治进展予以总结，给临床大夫的诊疗供应参考依据。
1 否决抗病毒治疗
免疫掌握期的CHB患者一样无疾病进展，不良事件发生率低，且部门患者能够发生HBsAg天然阴转，同时抗病毒治疗启动后背临着一系列问题。是以对于该期患者平日按期随访监测，以便认识病情转变。
1.1 疾病进展及不良事件发生率
低免疫掌握期CHB患者机体对HBV DNA履历免疫消灭后病毒处于低水平复制，肝脏一样无伤害，是以对这部门患者不介绍抗病毒治疗。Papatheodoridis等［6］对335名免疫掌握期患者肝脏病理进行剖析，究竟显露ALT持续正常，HBV DNA＜20 000 IU/ml患者≥G2、S2所占比例离别为10%、8%。Wong等［7］用瞬时弹性成像测量361名免疫掌握期CHB患者肝脏硬度值认识其肝纤维化水平［肝脏硬度值为（5.4±1.5）kPa］，并对所有患者按期随访4年，仅有2.8%的患者疾病存在进展（肝脏硬度值升高＞30%）。有学者［8］对52名免疫掌握期CHB患者随访5~13.5年，个中11例患者行肝组织活检，肝脏未见显着伤害，随访竣事时无肝硬化、肝癌的发生。Tong等［9］对146名HBeAg阴性慢性HBV传染者进行1.7~14.3年随访，无患者成长为肝硬化，仅有2例患者进展为肝细胞癌 。以上表明此期患者机体免疫对病毒复制达到有效掌握，肝脏炎症、纤维化获得缓解，且肝硬化、肝癌的发生率低，无需抗病毒治疗。
1.2 部门患者显现HBsAg天然阴转
现有的抗病毒药物无法阻止cccDNA表达，只能使部门患者治疗后达莅临床治愈［10］。而免疫掌握期的CHB患者同样能够发生HBsAg天然阴转，Habersetzer等［11］剖析315名CHB患者临床转归，个中免疫逃逸期抗病毒治疗的患者（n=73）、免疫掌握期未治疗的患者（n=109）每年发生HBsAg消灭比例离别为1.01%、2.24%。Yeo等［12］经由Meta剖析对42 588名CHB患者进行回首性剖析，究竟显露发生HBsAg消灭1、5、10、15年累积发生率离别为1.02%、4.03%、8.16%、17.99%，HBeAg阴性CHB患者血清HBsAg消灭率(1.33%；95%CI：0.76~2.05)高于HBeAg阳性CHB患者(0.40%；95%CI: 0.25~0.59)，HBsAg(2.74 log10 IU/ml vs 3.90 log10 IU/ml)和HBV DNA(6.61 log10 IU/ml vs 7.71 log10 IU/ml)低水平的患者更易发生HBsAg消灭，与其性别、基因型以及是否抗病毒治疗无关。Chen等［13］对164名低病毒载量（HBV DNA＜200 IU/ml）、HBeAg阴性慢性HBV传染者平均随访8.5年， HBsAg＜400 IU/ml组（n=35）、HBsAg＞400 IU/ml组（n=129）患者HBsAg消灭累积发生率离别为20%、3.88%。免疫掌握期CHB患者跟着特异性抗病毒免疫的增加，HBV DNA被机体消灭或持续按捺后使部门患者发生HBsAg天然阴转，一样不予以抗病毒治疗。
1.3 药物耐药、副感化以及经济肩负
近年来抗病毒药物在临床上普遍应用，有效地削减了肝硬化和肝癌的发生，但随之带来一系列新的问题，例如药物耐药、毒副感化以及经济肩负等［14］。Tenney等［15］剖析了663名CHB患者历久口服恩替卡韦抗病毒治疗结果，首次接管恩替卡韦抗病毒治疗的患者5年累积耐药发生率、病毒学冲破率离别为1.2%、0.8%。Kwon等［16］评估替诺福韦对初治CHB患者（n=572）的疗效及平安性，治疗144周后7.5%（n=43）的患者显现药物副感化，而 Buti等［17］研究发现替诺福韦抗病毒治疗7年，约1.7%的患者显现分歧水平肾功能减退。Zhang等［18］对632名CHB患者4个月费用及其影响身分进行剖析，436名门诊患者平均破费107美元，药费占74%。慢性HBV传染今朝尚无根治法子，抗病毒治疗一旦开启动辄5年、10年，甚至需要一生服药，这将给患者带来伟大的经济肩负［19］。部门患者或者因为各类原因自行停药，不光增加耐药风险，同时会造成病毒大量复制导致肝衰竭，甚至肝硬化、肝癌的发生，是以对于免疫掌握期的患者抗病毒治疗需慎重。
2 支撑抗病毒治疗
近期有研究显露免疫掌握期的患者疾病仍然存在分歧水平进展，肝脏伴有伤害，部门患者能够发生肝炎运动甚至进展为肝硬化、肝癌，且该期患者抗病毒治疗后取得了精巧的结果，是以建议积极启动抗病毒治疗。
2.1 岁数、性别、家眷史对疾病的进展影响
免疫掌握期CHB患者跟着岁数的增进和病史的耽误，低病毒载量HBV DNA历久在体内复制导致肝细胞络续履历坏死与修复，使肝脏有分歧水平伤害。刘志红［20］对215例ALT持续正常、HBV DNA阳性慢性HBV传染者行肝脏病理剖析，发现岁数>40岁，无论HBeAg是否阳性，均有一半以上患者肝脏存在显着伤害（≥G2、S2）。而Chen等［21］对483名发生HBeAg血清学转换的CHB患者中位随访11.5年，凭据岁数分为A组（＜30岁）、B组（31~40岁）、C组（＞40岁），随访15年A组（n=218）肝炎运动、肝硬化、肝癌累积发生率离别为31.2%、3.7%、2.1%，C组（n=66）响应的比例为66.7%、42.9%、7.7%，与A组比拟，C组发生肝炎运动、肝硬化和肝癌的HR离别为2.95、17.6、5.22。慢性HBV传染者不良事件的发生存在着显著的性别差别，男性肝癌的发生率是女性的3倍，与性激素水平有关，雄激素可上调HBV RNA转录和炎性细胞因子表达从而促进肝癌的发生［22-23］。HBV或HCV传染伴有肝癌家眷史的患者与健康人比拟，肝硬化、肝癌发生风险可增加70倍［24］。Liu等［25］研究中国人肝癌家眷史与HBV传染的关系，回首性剖析9944名HBV传染者，包罗肝癌患者2011例，个中HBeAg阴性有肝细胞癌家眷史的CHB患者发生肝癌的风险是无家眷史患者的3.5倍。可见对于免疫掌握期岁数较大（＞40岁），尤其是HBeAg延迟转换、有肝硬化和肝癌家眷史的男性患者，疾病进展的风险将显着增加。
2.2 HBsAg、HBV DNA水平与疾病进展的关系
免疫掌握期CHB患者HBV DNA平日检测不到或处于低水平（＜2000 IU/ml），血清HBsAg一样为低水平（＜1000 IU/ml），但在实际临床工作中部门患者HBsAg＞1000 IU/ml，甚至显现病毒复制活跃。有研究［26-27］表明，低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV传染者HBsAg＞1000 IU/ml与肝癌的发生关系亲切。Tseng等［28］对此期患者进行多身分剖析发现，HBsAg＞1000 IU/ml组和HBsAg＜1000 IU/ml组比拟，前者肝细胞癌发生率更高（调整风险比为13.7，95%CI：4.8~39.3）。Choi等［29］对104名HBV DNA＞2000 IU/ml非运动期患者随访3~10年，究竟表明HBV DNA载量是展望肝炎再运动的自力危险身分，肝炎运动5年、10年累积发生率离别为13.7%、15.5%，肝硬化和肝癌5年、10年累积发生率离别为2.9%、9.9%。韩国另一项单中心队列研究［30］显露，HBV DNA≥ 2000 IU/ml、HBeAg阴性且无肝硬化的CHB患者与免疫逃逸期抗病毒治疗的患者（n=546）比拟，未经治疗组（900例ALT持续正常、396例ALT轻度升高患者）发生肝癌、器官移植和灭亡风险更高，HR离别为1.76（95%CI：1.00~3.10，P=0.04）、2.14（95%CI：1.09~4.21，P=0.03）。以上表明实时有效抗病毒治疗或者会改善此期部门患者的临床终局。
2.3 肝脏存在分歧水平伤害
今朝国表里各大指南均认为免疫掌握期CHB患者ALT持续正常，肝脏一样不存在伤害，是以对这部门患者平日不建议抗病毒治疗。但跟着肝活检在临床上普遍应用，传染科大夫逐渐发现ALT水平并不克正确反映肝组织转变。Chao等［31］对830例ALT正常CHB患者进行调集剖析，在不考虑HBeAg状况、HBV DNA水平、岁数、家眷史的情形下，20.7%的患者肝脏存在显著纤维化（≥F2）。本团队白萧萧等［32］对328例HBeAg阴性CHB患者行肝组织活检，凭据其血清学指标分为免疫掌握期组（n=176）、免疫逃逸期组（n=162），免疫掌握期患者≥A2/F2比例为31.3%，免疫逃逸期患者＜A2且＜F2比例为33.3%。Wang等［33］对102名ALT持续正常HBeAg阴性慢性HBV传染者行肝脏病理剖析，≥G2、S2所占的比例离别为24.5%、22.5%，达到指南建议抗病毒治疗的患者约占38.2%，APRI评分≥0.24可考虑肝组织活检。这提醒免疫掌握期患者或许同样需要抗病毒治疗以减缓疾病进展，不然部门患者会因ALT水平允常而耽搁治疗。
2.4 精巧的抗病毒治疗结果
比来有学者对ALT正常或轻度升高CHB患者抗病毒治疗进行了商量，发现不光能够实现精巧的病毒学应答，同时可以改善肝脏组织学伤害，削减肝硬化、肝癌的发生。Tseng等［34］对82例ALT水平持续正常CHB患者行肝组织活检，对达到抗病毒治疗指征的42例患者按随机对照原则分为恩替卡韦组（n=22）、抚慰剂组（n=20），抗病毒治疗1年后发现恩替卡韦可有效按捺病毒复制，免疫掌握期CHB患者（n=15）治疗后组织学改善率为46%。Yan等［35］剖析了235例ALT水平允常或轻度升高CHB患者肝脏病理组织，对达到抗病毒治疗指征的HBeAg阳性（n=96例）、HBeAg阴性(n=72)CHB患者离别赐与恩替卡韦、阿德福韦酯抗病毒治疗，治疗72周后两组患者病毒学应答率离别为74.3%、90.7%，并对所有经治患者行二次肝活检，发现抗病毒治疗可有效改善CHB患者肝纤维化分期，削减肝硬化的发生。Hoang等［36］对美国和..区域3165名ALT水平允常或轻度升高的CHB患者进行回首性剖析，包罗治疗组（n=283）、未治疗组（n=2882），个中治疗组HBeAg阴性238例，究竟表来岁龄＞40岁、HBV DNA＞2000 IU/ml的患者历久抗病毒治疗可降低肝癌的发生率，与血清ALT水平无关。可见有效的抗病毒治疗能够使免疫掌握期的部门患者获益。
3 总结
近20年情由于乙型肝炎疫苗普及和抗病毒药物在母婴阻断中普遍应用，我国新发慢性HBV传染者呈逐年下降趋势，且免疫耐受期患者每年以10%摆布自发地向免疫消灭期过渡而成为HBeAg阴性慢性HBV传染者，免疫掌握期CHB患者人数显着增加［37-38］。跟着慢性HBV传染生齿逐渐进入老龄化，此期患者同样面临着一系列肝脏相关的问题，如肝纤维化、肝细胞癌以及肝移植和灭亡的风险［39］，若对其历久随访监测，部门患者或者错失治疗时机。临床大夫应凭据患者的病毒学、免疫学指标、影像学搜检以及岁数、性别、家眷史等对病情进行周全评估，疾病进展风险高的患者可及早干涉，积极启动抗病毒治疗，有望天然阴转患者则按期随访监测，从而达到精准治疗使更多的患者可以真正获益，同时可以进一步获得大样本、多中心的临床试验数据，为这部门患者抗病毒治疗供应更多的循证医学证据。
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